KRAS 돌연변이 치료제 trimetinib
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작성자 HK HIS 작성일19-09-16 18:15 조회1,437회 댓글0건관련링크
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KRAS 유전자 돌연변이는 현재 세계에서 가장 어려운 유전적 돌연변이입니다. Trimetinib은 MAPK 경로에 영향을 미치고 주로 MEK 단백질의 작용을 통해 세포 증식을 억제하는 MEK1 / 2 억제제입니다. MEK는 RAS와 RAF의 다운 스트림 신호 전달 단백질이기 때문에, trimetinib은 또한 RAS 또는 RAF 돌연변이가있는 암종에 효과적 일 수 있습니다. FDA는 공동 네팔 BRAFV600E 돌연변이의 치료를 위한 유전자 돌연변이의 BRAFV600E 또는 V600K 절제 불가능한 또는 전이성 흑색 종 및 전이성 비소 세포 폐암 (NSCLC)와 시알리스의 치료에 승인하였습니다.
trametinib (trametinib)에 대하여
Trimetinib은 MAPK 경로에 영향을 미치고 주로 MEK 단백질의 작용을 통해 세포 증식을 억제하는 MEK1 / 2 억제제입니다. MEK는 RAS와 RAF의 다운 스트림 신호 전달 단백질이기 때문에, trimetinib은 또한 RAS 또는 RAF 돌연변이가있는 암종에 효과적 일 수 있습니다.
미국 의약품 이름 : Mekinist
공급 업체 : Novartis / Glaxo
다음은 trimetinib의 분자식입니다 :
FDA, trimetinib 2017 년 6 월 22 일에 승인하였고, BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 비소 세포 폐암 (NSCLC) 환자에게 다라 피니 (darafini)와 병용 투여하였습니다. 이것은 BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 비소 세포 폐암 환자의 치료를 위해 특별히 승인 된 최초의 FDA입니다.
2014 년 1 월 10 일에 BRAF V600E 돌연변이 양성인 흑색 종 환자의 치료에서 다라 페니 (darafene)와 병용 된 트라마 티닙 (trametinib)은 절제되거나 전이 될 수없는 양성입니다.
2013 년 5 월 29 일 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이로 절제 불가능하거나 전이성 흑색 종 환자의 치료.
trimetinib의 임상 효과는 무엇입니까?
1. BRF113928 (NCT01336634)
2017 년 6 월 22 일, FDA는 BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 비소 세포 폐암 (NSCLC) 환자에게 trimetinib와 darafini를 승인했습니다. 승인은 2 상 임상 시험 BRF113928의 데이터를 기반으로합니다.
실험적 설계 :
93 환자는 트리 메타 지딘 엘로 티니 브 (구두 회 2mg을), 초기 치료 36 예, 57가지 경우는 항암 화학 요법을받은 결합 다라 피닉스 (구두 회 150 ㎎)을 받았다.
실험 결과 :
치료 후 새롭게 진단받은 환자군의 전체 반응률은 61 %에 이르렀으며 화학 요법을받은 환자의 전반적인 반응률은 63 % 였고 완화 기간의 중앙값은 12.6 개월이었다.
인간의 건강을 위협하는 일반적인 악성 종양으로 세계에서 매년 약 1 천 8 백만 명이 폐암으로 진단되며 그 중 80 % 이상이 비소 세포 폐암으로, 모든 비소 세포 폐암 환자 중 1 ~ 3 % 환자는 BRAF V600 돌연변이가 있습니다. 더욱이, 과거에 이런 유형의 환자 그룹의 주된 치료법은 화학 요법이었으며, 다른 몇 가지 옵션이 더 많았습니다! dabrafenib과 trametinib의 병용 요법이 출현하고 유럽위원회와 미국 FDA의 승인을받은 후에야 폐암 치료 분야에서 중요한 이정표가되었습니다!
부작용 :
발열, 설사, 메스꺼움, 구토, 피로, 발진, 식욕 부진, 부종, 기침 및 기타 증상, 심각한 부작용 없음, 안전성 통제 가능.
2 흑색 종 I / II 연구
2014 년에 미국 FDA는 수술 불가능하거나 전이성 흑색 종에 대한 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 치료에 MEK inhibitor trimetinib과 BRAF inhibitor dalafinib의 병용을 승인했습니다. 승인은 공개 I / II 조사를 기반으로합니다.
실험적 설계 :
진행성 흑색 종을 가진 총 162 명의 환자를 등록하고 trimetinib와 dalafini를 병합 투여했다.
연구 결과 :
dalafini 단독 요법과 비교할 때, trimetinib와 dalafini의 조합은 전체 반응률 (ORR)을 효과적으로 증가시킬 수 있습니다. 76 %의 환자에서 종양이 수축되거나 사라지는 평균 시간은 10.5 개월이었다. 대조적으로, 연구자들은 다라 페니 브 단독 치료를받은 환자의 54 %가 평균 종양 수축이 있거나 5.6 개월의 실종을 발견했다.
부작용 :
발열, 오한, 피로, 발진, 메스꺼움, 구토, 설사, 복부 통증, 손과 발의 붓기, 기침, 두통, 관절 통증, 밤 땀, 식욕 감퇴, 변비 및 근육통. 심각한 부작용으로는 출혈, 혈전, 심부전, 피부 및 눈의 문제, 신장 손상 등이 있습니다.
FDA는 가임기 연령의 여성 인 trimetinib과 dalafini는 영아기 선천성 기형아를 권고해야하며 trimetinib과 dalafini를 사용한 치료는 불임을 일으키는 것으로 지적되어야한다고 강조했다.
3 흑색 종에 대한 무작위 이중 맹검 연구
2013 년 5 월 FDA는 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이로 절제 불가능하거나 전이성 흑색 종을 치료하기 위해 트라마 티닙 (MEKINIST, GlaxoSmithKline)을 승인했습니다.
실험적 설계 :
≤1 화학 요법을받은 322 명의 환자에 대한 다기관, 국제 공개, 무작위 이중 맹검 연구
연구 결과 :
4.8 개월 PFS 비교 Trametinib 요법 그룹 하였다 : 8 % : 1.5 개월 (P <0.0001), 객관적인 반응율은 22 %이었다. 권장 용량은 다음과 같습니다 질병의 진행이나 참을 수 독성까지 Trametinib 2mg을 포의 QD (전이나 2시간 식사 후 1 시간). 일반적인 부작용으로는 발진, 설사 및 림프 부종이 있습니다. BRAF V600E 돌연변이를 운반의 치료를위한 단일 에이전트가 수술 또는 절제 불가능한 또는 전이성 흑색 종 흑색 종 성인 환자를 V600K로 Mekinist (trametinib는)하는 MEK 억제제, 경구 용 태블릿을했다.
부작용 :
발진, 설사 및 임파 부종.
트라마 티닙을 복용하는 환자에서 나타나는 심각한 부작용으로는 심근 병증, 망막 색소 상피 박리, 망막 정맥 폐쇄, 간질 폐 질환 및 심한 피부 독성 등이 있습니다.
이 약을 가져 오는 방법?
MEKINIST로 치료하기 전에 종양 샘플에서 BRAF V600E 및 V600K 돌연변이가 있는지 확인했습니다.
MEKINIST에 권장되는 용량 요법은 단일 약으로 하루 2 회 경구로 1 일 2 회 경구로 하루 150mg을 복용하는 dabrafenib입니다. MEKINIST는 식사 전 최소 1 시간 이상 식사 후 최소 2 시간 이상 복용하십시오.
용법 형태 및 규격
정제 : 0.5 mg, 1 mg 및 2 mg.
사용시주의해야 할 점은 무엇입니까?
새로운 원발성 악성 종양, 피부 및 비 피부 : MEKINIST와 dabrafenib 병용시 발생할 수 있습니다. 치료 전, 치료 후, 병용 요법 종료 후 새로운 악성 질환에 대해 관찰 하였다.
출혈 : 주요 출혈 사건은 dabrafenib과 함께 MEKINIST를받는 환자에서 발생할 수 있습니다. 출혈성 징후와 증상을 모니터하십시오.
정맥 혈전 색전증 : dabrafenib과 함께 MEKINIST를 투여받는 환자에서 심부 정맥 혈전증과 폐색전증이 발생할 수 있습니다.
Cardiomyopathy : LVEF는 치료 1 개월 후, 2 ~ 3 개월마다 평가되었다.
안구 독성 : 시각 장애에 대한 안과 적 평가. 망막 정맥 폐쇄 (RVO)의 경우, MEKINIST를 영구적으로 종료하십시오
간질 성 폐 질환 (Interstitial lung disease, ILD) : MEKINIST는 새롭고 진보적 인 것으로 설명 할 수없는 폐 증상을 유발하지 않습니다. MEKINIST는 치료와 관련된 ILD와 폐렴으로 영구적으로 종료됩니다.
심한 발열 반응 : MEKINIST와 dabrafenib 병용시 발생할 수 있습니다.
심한 피부 독성 : 피부 독성 및 2 차 감염을 모니터하십시오. 견딜 수없는 2 학년과 3 학년과 4 학년의 경우, MEKINIST를 중단해도 3 주 이내에 약물 치료가 개선되지 않았습니다.
고혈당증 : 기존 당뇨병 및 고혈당증 환자의 혈청 포도당 수치를 모니터링합니다.
배아 태아 독성 : 태아에게 해를 입힐 수 있음 태아에 대한 생식 잠재 위험이있는 여성에게 조언하십시오.
일반적인 부작용은 무엇입니까?
MEKINIST는 흔한 부작용 (20 % 이상)으로 발진, 설사 및 임파 부종을 포함합니다.
가장 흔한 이상 반응 (≥20 %)와 함께 dabrafenib에 숨어 메이 에를 로티 닙은 발열, 오한, 피로, 발진, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 말초 부종, 기침, 두통, 관절 통증, 식은 땀, 식욕의 손실을 포함 감소 된, 변비 및 근육통.
MEK 소개 :
MEK는 과학자들의 초기 발견되고 잘 연구 된 표적 중 하나입니다. MEK (미토 겐 활성화 단백질 키나아제) 및 MEK2 MEK1으로 나눌 수있다하는 RAS-RAF-MEK-ERK 경로 중요한 신호 분자, 세포 증식, 세포 사멸, 세포 분화는 측면이 중요한 역할을하는 종양.
MEK의 임상 시험에서 행동의 복수의 고급 대장 암, 예를 들어, 구강 MEK 억제제 CI-1040 약물이 대상으로, 비소 세포 폐암, 유방암이나 췌장암 환자의 임상 시험 단계 II의 복수입니다 그것은보고되었습니다. AZD6244 (sterminib라고도 함)는 Q56P 및 K57N 돌연변이로 종양 세포 증식을 억제합니다.
많은 종류의 암 발병이 MEK와 관련되어 있으며 MEK의 억제가 다양한 암을 조절하는 수단 중 하나가되었음을 알 수 있습니다. 지금까지, MEK 및 목표 넥사바 수 텐트를 포함하는 다중 타겟에 더하여, MEK의 특별한 하나의 억제가 있으며, Trametinib (Qumei의 플라세보 / Mekinist)이고 Selumetinib (AZD6244 / selumetinib), 또한 앞서 언급 한 CI-1040이 있습니다.
물론, MEK 억제제가 사용되며, MEK 유전자의 존재가 검출 되어야만한다.
권장되는 임상 시험 (환자가 신청할 수 있음) :
1. 재발 성 또는 병기 IV KRAS 돌연변이 양성 비소 세포 폐암의 치료에서도 메 타셀과 결합한 트라마 티닙. (NCT02642042)
이 2 상 시험은 tramETinib과 docetaxel이 병기가 KRAS 돌연변이 양성 비소 세포 폐암 또는 재발 한 암 환자의 치료에 어떻게 기여 하는지를 조사했다. Trametinib은 세포 성장에 필요한 일부 효소를 차단하여 종양 세포의 성장을 차단합니다. 도세탁셀 (docetaxel)과 같은 화학 요법에서 사용되는 약물은 종양 세포의 성장을 여러 가지 방식으로 차단하거나 세포를 죽이거나, 분열을 방지하거나, 확산을 방지합니다. trametinib과 docetaxel의 투여는 비소 세포 폐암에 대한 더 나은 치료법이 될 수 있습니다.
실험 위치 :
1. University of California, Davis 종합 암 센터
2. 로스 앤젤레스 암 센터
환자는 글로벌 종양학 마이크로 채널 공용 네트워크 번호에 대해 우려 할 수도 임상 시험에 참여하는 의료 기록을 제출하도록 지시를 따르십시오, 의료 부서는 예비의 적합성을 평가하며, 가능한 한 빨리 연락을 당신과 함께, 자세한 사항은 400-666-7998로 전화하십시오.
2. BRAF V600E- 돌연변이 (희귀 종양) 환자에서의 dalafini 및 Trametinib의 효능 및 안전성 (NCT02034110)
이 미분화 갑상선 암, 담도 암, 위장관 간질 종양, 원래의 정자 세포 비 생식 세포 종양 비 악성 세균을 포함한 희귀 암 환자를위한 비 무작위, 오픈 라벨 단계 II Dabrafenib 공동 Trametinib의 멀티 센터 연구이다 세포 종양, 털 세포 백혈병, 신경 교종 1 또는 2, 3 또는 4 (고급) 신경 교종, 다발성 골수종 및 소장 암, BRAF V600E 긍정적 -mutations. 이 연구는 환자의 구강 Trametinib 치료 드문 BRAF V600E 돌연변이 총 유효율 (ORR)와 함께 구강 댈러스 피닉스를 결정하기 위해 설계되었습니다. 피험자는 BRAF V600E 돌연변이 상태를 확인하기 위해 새롭거나 동결 된 종양 조직 샘플을 제공해야합니다. 조직학이 고급 질병으로 진단 받고 표준 치료법이없는 피험자 만 등록 할 수 있습니다. 피험자는 치료 개시 전에 연구에 포함시킬 자격 여부를 결정하기 위해 14 일 이내에 안과 검진 (안과 검진, 심 초음파 검사)을 실시 할 것입니다.
실험 위치 :
1. UCLA / 존슨 종합 암 센터
2. MD 앤더슨 암 센터
3. 국립 보건 연구소 임상 시험 센터
4. 매사추세츠 종합 병원
5. 브레겐과 여성 병원
