2020년 고형종양에 관한 4가지의 면역 요법에 대하여 ASCO 컨퍼런스에서 발표 되었습니다. 유전자 변형을 기반으로 하는 CAR-T 기술에 기초한 최초의 혈액 암에 대한 연구가 발표되었을 때 많은 주목을 하게 되었고, 이 기술은 치료의 패러다임을 바꿔놓았습니다. 현재 FDA에서 승인된 2개의 CAR-T 요법 같은 경우 특정 혈액종양에 대해 80% 이상의 관해율을 보였고, 치료 후 수개월 동안 재발 없이 암이 진행 되지 않은 것을 입증했습니다 세포 면역 요법은 고형 종양에 대한 많은 기대와 관심을 불러 일으켰으며, 총 연구의 90%를 차지하고 있습니다. 암을 공격하기 위해 자체 면역계에 의존하는 이러한 종류의 요법이 일부 고형 종양 환자에게 희망이기도 합니다. ASCO 학술대회가 개최되는 동안 많은 치료법에 대한 발표가 있었으며, 이 발표를 살펴보면 고형 종양을 가진 환자에게 머지않아 도입될 것으로 보입니다.

먼저 TILs 치료 법은 대한 고형종양에 대해 놀라운 결과를 보였습니다.

고형종양에서 가장 유망한 TILs(Tumor Infiltrating Lymphocytes, 종양 침윤 림프구) 요법은 지난 2년간 좋은 연구 결과를 다양하게 보였습니다. 특히 난치성 고형종양에 대한 놀라운 임상 결과를 보였습니다. 2019년 6월 innovaTIL-04(C-145-04)의 활성 시험 데이터를 기반으로 하는 FDA는 진행성 자궁 경부암 환자에게 44%의 반응률(ORR)을 보였고, 종양 침윤 림프구(TIL) 치료법 LN-145는 혁신적인 치료제로 고형 종양에 대한 세포 면역 요법 중에 이 결과는 고무적입니다. FDA와 논의 후 lovance Biotherapeutics는 주요 소식을 발표 했습니다. FDA는 진행성 자궁 경부암을 치료 하기 위해 LN-145의 규제 적용을 지원한다고 발표 했습니다. 이러한 피드백을 통해 lovance는 2020년 하반기에 LN-145에 대한 BLA(biologics license application)를 제출하여 좀 더 빠르게 FDA승인을 받고, 고형 종양에 대한 최초의 세포 면역 요법이 될 것으로 예상됩니다. 또한 초기 연구에 따르면 흑색종에서의 TIL치료는 수십년 동안 반응 (CR)을 완료 할 가능성이 있으며, 결국 장기적인 치료 효과는 기억 T 세포의 내구성에 기인한다고 합니다. 올해 ASCO 회의에서 TILS세포 기반 혁신적인 요법 LN-144(Lifileucel)는 흑색종의 임상 결과를 업데이트 하였습니다. C-144-01은 3기 또는 4기 전기성 흑생종으로 진단된 66명의 환자를 모집하는 2상 임상시험 입니다. 환자는 적어도 3 또는 4개의 전신 치료 실패를 겪은 환자 이며, 모두 PD-1억제제 치료를 받았으며 80%는 CTLA-4억제제를 받았고 23%는 BRAF를 겪은 환자로 특징지을 수 있습니다. 환자의 44%는 간 또는 뇌 전이가 있는 환자 였습니다. 이 임상 시험은 TIL 요법 LN-144가 전이성 흑색종에 대한 안전하고 효과적인 치료인지를 확인하는데 목적이 있습니다. 수술로 환자의 종양 조직에서 TIL 세포를 배양하고 재 주입하였고, 평균 TIL 세포 28x10^9:IL-2 용량 6회 실험 결과 진행성 흑색종으로 판정 받은 66명의 환자에 대한 새로운 보고서 결과는 다음과 같습니다. 질병 관리률(DCR)은 80.3% 입니다. 객관적 반응률은 36.4%에 도달 했습니다. 평균 추적 관찰 기간은 8.8 개월이었고 평균 반응 지속시간에 도달 하지 못했습니다. 더욱 놀랍게도 PD-L1음성환자도 반응 하여 면역 체크 포인트 억제제에 대해 효과적이지 않은 환자도 TIL요법으로부터 효과를 볼 수 있었습니다. PD-1(예: 옵디보, 키트루다) 치료 후 진행하는 환자의 경우 다른 치료 옵션이 거의 없으며 치료 계획의 효과에 새로운 희망이 되었습니다. 

진행성 흑색종 환자는 치료전 종양의 전이가 광범위한 범위에 있었고, TIL을 받은 후 1개월후 병변이 현저히 감소 하고 치료 6개월 후 완전히 사라졌습니다. 

둘째 혈액 종양의 결과를 통해 고형 종양의 희망이 보입니다. 

우리가 모두 알고 있듯이 악성 혈액 종양 치료에서 CAR-T의 업적은 명백하며 혈액 종양 세포 CD19를 표적으로 하는 CAR-T치료는 종양 세포에만 존재 하는 특정 세포를 인식하여 T세포에 CAR을 삽입후 암세포를 찾아 파괴 하도록 유도하는데 성공 했습니다. 이러한 방법으로 고형종양에서의 표적을 찾으면 같은 방법으로 고형 종양을 공격 할 수 있습니다. 의료계는 CAR-T 세포가 더 많은 고형 종양에 대한 새로운 특정 표적을 개발 할 수 있기를 희망해 왔습니다. ASCO회의에서 중국의 CAR-T세포 요법이 국제 무대에서의 잠재력을 보여줬으며, 세계의 많은 국가들도 이 연구에 많은 투자를 하고 있음을 알 수 있었습니다.

 01 HER2 과 발현을 잡아내는 고형 종양 치료법인 ARC-T 요법 탄생 

기존의 키메라 항원 수용체 T세포 (CAR-T) 요법은 고형종양에서 특이적으로 발현된 종양 항원이 부족했습니다. 연구자들은 CAR-T 요법을 재 설계 했으며 항원 수용 복합체 T세포 (ARC-T) 및 새로운 조양 표적화 된 가용성 단백질 수용체 X-링커( sparX)는 새로운 ARC-T 요법을 가능하게 하였습니다. 연구원들은 HER2를 포함한 다른 세포 표면 항원을 결합하는 sparX 라이브러리를 만들었습니다. 시험관내 예비 연구는 sparX-HER2를 발현하는 ARC-T세포가 정상 조직에 대한 최소한의 영향으로 HER2를 발현하는 유방암 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 보여주었습니다. ARC-T/sparX-HER2의 생체 내 원리는 HER2를 발현하는 고형 종양 세포를 완전히 제거 할 수 있음을 입증합니다. 

 02 수모세포종 치료에 NKG2D 특이 CAR-T 요법이 기대됩니다.

수모세포종(MB)은 악성 뇌암으로 어린 아이들에게 가장 흔합니다. 최근에 뇌종양에서 키메라 항원 수용체 T (CAR-T) 세포 요법의 가능성을 탐색하고 있지만, 임상 결과는 제한적이었습니다. 보고서에 따르면 NKG2D 리간드는 골수 세포에서 풍부하게 발현 되었고, NKG2D-특이적 CAR-T 세포(KD-025)가 치료에 사용될 수 있음을 확인 하였습니다. 실험 쥐를 대상으로 수행한 결과 blastoma 종양을 완전히 제거하고 독성 부작용도 없었습니다. 현재 고형 종양에 대한 CAR-T 요법의 여러 임상 시험이 중국에서 수행되어 왔으며 앞으로도 많은 연구 결과가 나올 것으로 예상 됩니다. 

셋째 질병 관리율이 90%이고, 새로운 TCR-T요법은 다양한 고형 종양에 효과적입니다. 

지난 2년 동안 T 세포 기반 면역 요법은 전례 없는 획기적인 성과를 거두었습니다 그 중 하나인  TCR-T 기술은 고형 종양에서 획기적인 치료로 성장했습니다. 최근 세계에서 가장 큰 암 학회인 ASCO연례 회의에서, 미국 MD앤더슨 암 센터가 발표한 새로운 T세포 요법으로 ADP-A2M4 1상 시험의 최신 데이터가 놀라운 결과를 보였습니다. 이 연구에서 TCR-T 기술 ADP-A2M4 특히 MAGE-A4 암 항원을 포함한 고형 종양 유형의 다양한 관해를 달성 했습니다. 대상은 활막 육종, 두경부암, 폐암 및 여러 환자들이 지속적으로 좋은 결과를 보였으며, 이는 새로운 TCR-T 기반의 기술이 미래에 고형 종양을 치료 할 수 있는 새로운 희망이 될 것이라고 판단하고 있습니다. 1상 임상시험에서 적어도 3차에 걸치는 전신 치료를 받았으며, 매우 악성을 보인 활액성 육종, 난소암, 머리 및 목을 포함한 표준 치료법이 더 이상 없는 임상적으로 진행된 총 38명의 매우 진행된 위암, 점액암, 지방육종, 비소세포폐암, 방광암, 식도암 및 흑색종에 대한 시험 결과 ADP-A2M4 T세포 요법을 받은 후 강하게 반응하였습니다. 9명의 환자(23.7%)는 관해 또는 종양 수축이 있었고 18명의 환자는 (47.4%)는 부분 관해가 되었습니다. 

이중 16명의 활막 육종 환자는 43.8%의 객관적 반응률(ORR)을 보였으며, 7명의 환자는 종양 수축을 보였고, 90% 이상의 질병 통제율을 보였습니다. 

이 환자들의 평균 반응 기간은 28주 였고, 무 진행 생존 중앙값은 20주 였습니다. 

진행성 활액 육종을 가진 67세 남성 환자는 MAGE-A4가 고도로 발현된것으로 보고 있으며, (100%3) 12주 동안 9.95*10^9ADP-A2M4 T세포를 투여 받은 후 가장 큰 종양 병변(155mm)이 줄어 들었습니다. 결국 추가 치료로 종양이 71%감소 했습니다. 

ADP-A2M4 요법은 활액 육종 을 치료하는 데 사용 되며, 2019년 FDA에 의해 연조직 육종 에 대한 RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy) 및 ODD(Orphan Drug Designation)라는 타이틀을 받았습니다. 위의 긍정적인 데이터를 바탕으로 ADP-A2M4가 2022년에 미국에 상장 될 것으로 기대하고 있습니다 

넷째, 효율성은 44%이고, NK와 PD-1은 그들의 능력을 보여줍니다.

최근의 연구에 따르면 인체에 존재하는 자연 살해(NK) 세포는 PD-1을 발현하며, 면역 체크 포인트 억제제의 항 종양 반응에도 관련이 있습니다. 그렇다면 PD-1과 NK 세포의 결합이 효과가 더 좋을까요? PD-1과 결합된 NK는 진행된 폐암 치료를 위한 면역력 폭탄이 될 수 있습니다. 　　SNK01은 항암 효과가 더 강한 새로운 형태의 자가 NK 세포 치료제로, 여러 종류의 폐암 세포주에 사멸 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 무작위 I/IIa 연구는 IV기 비소 세포 폐암 환자의 발췌 번호 3037에서 PD-1과 결합된 SNK01의 안전성과 효능을 평가했습니다. 본 연구는 IV기 비소 세포 폐암 20예 (PD-L1 +, EGFR-, ALK-)를 포함하였으며, 1차로 백금계 치료를 받았으나 실패한 환자에 대하여, 무작위로 두 그룹에 배정하였습니다. 그룹 A는 펨브롤리주맙+ SNK01 치료를 받았습니다.(6 주마다 2 x 10⁹ 또는 4 x 10⁹ 세포) 그룹 B의 환자는 펨브롤리주맙을 투여 받고 21일 주기의 첫날에 주사 되었습니다.

결과는 다음과 같습니다.

1. 병용 치료군의 전체 반응률 (ORR)은 44 %로 키트루다 단독 투여 결과 0%보다 유의하게 높으며, NK 세포 요법의 최고 용량을 받는 환자의 ORR은 50%에 도달 할 수 있었습니다.

2. 무 진행 생존 중앙값 (PFS)은 병용 치료군에서 8개월, 단독 요법 군에서 1.6개월을 보였습니다.

3. 전체 생존 평균 (mOS)은 병용 치료 그룹이 아직 진행중이며, 단일 제제 그룹은 6 개월을 보였습니다.

4. 키트루다 단독의 25% 등급 3-5 독성과 비교하여, 병용 요법으로 치료받은 환자는 치료 관련 독성이 없었으며 전체적인 삶의 질이 더 좋았습니다

요약하면 :

이 결과는 작은 연구일 뿐이지만, 이러한 예비 결과는 NK 세포 요법과 조합된 펨브롤리주맙이 매우 안전하며 펨브롤리주맙 단독에 기초한 백금-기반 요법을 사용하지 않은 IV IV NSCLC 병기 환자에 비해 PD-1 관련 독성을 감소시킬 수 있음을 보여 주었습니다. 전반적인 종양 반응을 증가시키면서 우리는 이러한 새로운 면역 치료 시도가 환자들에게 더 큰 생존 혜택을 가져올 수 있는지 확인하기 위해 더 큰 규모의 실험 데이터를 기대하고 있습니다.

HK HIS가 여러분을 새로운 치료 기술로 안내하겠습니다.