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면역치료 | 고형암으로의 TILS 치료

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작성자 HK HIS 작성일23-06-10 11:10 조회939회 댓글0건

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TILs 세포 치료는 자궁경부암, 폐암, 유방암을 포함한 9가지 주요 암에 대한 치료에 효과가 있습니다. 


종양과 싸우기 위해 면역 체계를 사용하는 것은 면역학자들의 꿈입니다. 2013년 American Journal of Science는 공식적으로 면역요법을 수술, 방사선요법, 화학요법 외에 네 번째 정식 암 치료법으로 등재했습니다. 미국 암 연구 센터의 Steven A. Rosenberg 박사는 암에 대한 면역 세포 요법을 탐구한 선구자입니다. 그는 종양 조직에 많은 수의 종양 침윤 림프구(TIL)가 있음을 발견했습니다. 업계 전체를 보면 특히 "혁신적인 TILs 세포 기반 치료제 LN-144(Lifileucel)가 2023년 승인될 예정"이라는 전망을 합니다. TILs 세포 치료 분야의 현재 선두주자인 Lovance는 PD-1/후 진행된 흑색종 치료를 위해 FDA에 혁신적인 치료법 LN-144(Lifileucel)의 FDA 승인을 시작했습니다. 5월 26일 Iovance Biotherapeutics는 FDA가 진행성 흑색종 환자 치료를 위한 Lifileucel의 생물학적 제제 허가 신청(BLA)을 승인했다고 발표했습니다. FDA는 lifileucel 우선 검토 지정을 부여하고, 2023년 11월 25일을 처방약 사용자 수수료법(PDUFA)에 따른 결정을 위한 날짜로 지정했습니다. 세계 최초의 고형암 세포 치료제가 시판되고 있으며, 이제 마지막 단계에 진입했습니다. 


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2023년 3월  공식 홈페이지에는 진행성 흑색종 환자 153명의 효능 데이터가 포함된 외과 종양 학회 C-144-01 임상 시험의 최신 임상시험 보고서가 게재됐습니다. 이 환자들은 코호트 2(n=66) 및 코호트 4(n=87)에 포함되었습니다. 모든 환자는 면역관문억제제(ICI) 요법과 BRAF/MEK 억제제 요법 중 또는 그 후에 진행되었습니다. 등록된 환자의 이전 치료 중앙값은 3회였으며, 이 중 환자의 100%가 항PD-1 요법을 받았고, 환자의 81.7%가 항 CTLA-4 요법을 받았으며, 환자의 53.6%가 항 PD-1 요법을 받았습니다. 데이터는 2022년 7월 15일에 종료되며 중간 추적 기간은 36.5개월입니다. 전체 환자 중 독립심사위원회(IRC)가 RECIST v1.1 기준에 따라 평가한 객관적 반응률(ORR)은 31.4%였으며, 이 중 9명은 완전 관해(CR), 39명은 부분관해(PR)를 달성했습니다. 71명의 환자가 완전 관해(CR)를 달성했습니다. 안정적 질병(SD), 27명의 진행성 질병(PD) 사례. 중앙값 27.6개월의 추적 기간이 있는 연구에서 DOR 중앙값에 도달하지 못했으며 응답의 41.7%가 18개월 이상 지속되었습니다. 중앙 전체 생존(OS)과 무진행 생존 기간은 각각 13.9개월과 4.1개월이었습니다.


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코호트 2(n=66) 환자에서 ORR은 34.8% 였으며, 5명의 환자는 CR을 달성했고, 18명은 PR을 달성했고, 24명은 SD를 달성했고, 15명은 PD를 달성했습니다. 코호트 4(n=87) 환자에서 ORR은 28.7% 에 도달했고, 4명의 환자는 CR을 달성했고, 21명은 PR을 달성했고, 47명은 SD를 달성했고, 12명은 PD를 달성했습니다. Lifileucel의 방제율은 무려 79.3%(111/140)에 달했다. 리피류셀 주사에서 최적의 반응까지의 평균 시간은 1.5개월이었고 반응은 시간이 지남에 따라 깊어졌습니다. 초기 데이터 분석 후 약 10개월 이내에 CR로 전환된 1명의 환자를 포함하여 7명의 PR 환자가 CR로 전환되었습니다. 


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TILs 요법은 새로운 형태의 면역 요법으로, 간단히 말해서 환자에게서 종양 조직을 먼저 확보하고 적의 상태를 파악한 다음 극도로 강력한 전투 T 세포를 분리하고 변형 및 배양을 거쳐 주입하게 됩니다. 실제로 TILs 세포 치료는 특히 독특하여 일반적인 세포 면역 요법과 매우 다르며 환자에게 "맞춤형"으로 됩니다.  


1.다양한 면역 세포 공급원

TIL의 면역 세포는 종양 조직에서 나오는 반면 대부분의 다른 세포 면역 요법은 혈액에서 나옵니다. 이것은 종양을 인식하는 면역 세포의 능력을 직접적으로 결정합니다. 


2.돌연변이를 사용하여 암 세포를 정확하게 식별

이 새로운 형태의 치료법은 단순히 증폭하고 재주입하는 것이 아니라 환자 사례에서 특정 돌연변이를 식별한 다음 돌연변이 정보를 사용하여 이러한 돌연변이를 가장 효과적으로 표적으로 삼을 수 있는 T 세포를 찾고 최종적으로 특정 돌연변이가 있는 T 세포를 추출하는 것입니다. 


3.PD-1 억제제와 병용하면 효과가 더 좋습니다.

이 면역 세포는 체외에서 배양된 후 환자에게 재주입되었습니다. 이와 함께 연구팀은 또 다른 면역항암제 면역관문 차단제에 속하는 또 다른 PD-1 억제제 키트루다와 면역강화약물 인터루킨2를 결합해 특정 암에 효과를 발휘하는 상당한 효과가 있습니다.

TILs 요법은 흑색종 외에도 비소세포폐암 , 자궁경부암, 담관암, 대장암, 유방암, 두경부암, 육종, 담낭암과 같은 악성종양에서도 큰 가능성을 보여주고 있습니다 . 


자궁 경부암 

2019년 6월 FDA는 TIL(종양 침윤 림프구) 치료제 LN-145를 혁신적 치료제 지정으로 승인했습니다. 2022년 8월 1일, 중국 의학 연구자들은 국소적으로 진행된 자궁경부암 환자를 위한 보조 면역 요법으로 TIL 세포 요법도 사용했습니다. 이 연구에는 동시 화학 방사선 요법을 받고 최소 침습 수술을 통해 종양 조직을 얻은 27명의 환자가 포함되었으며, 이 중 20명은 충분한 TIL 세포를 얻을 수 있었고 성공률은 74.1%였습니다. 2022년 3월 1일 최종 12명의 환자가 TIL 세포 재주입에 성공하였고, 9명의 환자는 화학방사선요법과 TIL 세포 재주입을 병행하여 종양완전관해를 달성(1개 이상의 완전퇴행), 완전관해율 75%, 질병 조절 기간은 9~22개월, 가장 긴 치료 효과 지속 기간은 2년 이상이었습니다.


유방암

2018년 국제적으로 저명한 저널인 "Nature Medicine"은 TILs 요법으로 치료받은 유방암 환자의 성공적인 사례를 발표했습니다. 에스트로겐 수용체(ER) 양성 및 ERB-B2 수용체 티로신 키나아제 2(HER2) 음성 전이성 유방암을 앓고 있는 49세 여성이 여러 화학 요법에 반응하지 않고 4개의 돌연변이 단백질(SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 및 CTSB)을 받았습니다. 세포 이식 후 6주에 표적 종양 부담이 51% 감소했고, 세포 이식 후 22개월(마지막 평가)에 환자의 종양은 완전히 사라졌고 4년 후에도 진행되거나 재발하지 않았습니다.


비소세포폐암

28년간 변호사 생활을 해온 Sheri Pummill은 비소세포폐암 4기 진단을 받고 수술을 받을 수 없게 되었고, 화학요법이 효과가 없었고 큰 피해를 입어 TILs 요법을 시도하기로 결정했습니다. TIL 이전에 Pummill은 TIL이 더 큰 살상 효과를 발휘할 수 있도록 면역 체크포인트 억제제인 ​​니볼루맙을 받았습니다. 놀랍게도 4주간의 치료 후 CT 스캔 결과 폐암이 38% 감소한 것으로 나타났고, 9개월 후 두 번째 스캔에서 종양이 없었고 완전 관해를 달성했습니다


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난소 암

59세의 우씨는 전신에 20개 이상의 전이가 있고 4기 난소암으로 고통을 겪고 있었습니다.  의사들은 그녀의 수명이 3 개월에 불과하다고 선언했습니다. 우연히 그녀는 TILs 세포 치료의 임상 시험을 보았고, 참여하기 위해 호주에서 중국으로 이사했습니다. 우씨는 치료를 위해 중국으로 돌아오기 전에 PET-CT 전신 평가를 받았는데 전이가 겨드랑이 림프절, 쇄골 림프절, 자궁, 양측 부속기, 복막, 골반강, 사타구니 림프절을 포함하여 몸 전체로 퍼졌습니다. 당시 상황은 매우 좋지 않았습니다. 다행히 테스트 결과는 그녀와 그녀의 가족의 기대 이상이었습니다. 면역세포 재주입 다음 날 발열 증상이 나타났으나 다음날 열이 가라앉고 그 후 증상이 크게 호전되었고, 종양표지자 CA125는 <18 units/ml(정상기준은 <35 units/ml) ml) 연속 5개월. ml). 유지되고 있습니다.


담관암

2009년 가을은 41세의 Melinda Bachini에게 잊을 수 없는 해였습니다. Melinda를 다시 살린 새로운 면역 요법은 TIL 요법이었습니다. 멜린다에게 큰 역할을 한 것은 1270억 개의 면역세포 2차 투입이었습니다. 처음에 그녀의 종양 부피가 60%나 줄어들었습니다다. 2차 주입 후 면역관문억제제인 펨브롤리주맙으로 치료를 받았고 성공적으로 종양을 축소했습니다. 현재 , 신체의 모든 부분이 암이 사라졌습니다. 


두경부암

2021년 SITC(Cancer Immunotherapy Annual Conference)에서 Iovance는 진행성 암 환자의 치료와 재발성 및 불응성 폐암 치료에서 Pembrolizumab과 결합된 TILs 요법의 임상 데이터를 발표하였습니다. 최신 임상 데이터에 따르면 진행성 자궁경부암, 흑색종, 두경부암과 같은 임상적으로 난치성 종양의 1차 치료제로 TIL과 펨브롤리주맙을 병용하면 반응률을 높일 수 있는 것으로 나타났다. IOV-COM-202 시험의 코호트 2A에서 Lifileucel의 병용 요법을 받은 진행성 두경부 편평 세포 암종 환자 18 명의 객관적 반응률(ORR)은 완전 반응을 포함하여 38.9%(7/18)였습니다. + 펨브롤리주맙 최고 반응은 환자 1명, 미확정 완전 반응 1명, 부분 반응 4명, 미확정 부분 반응 1명, 안정 질환 7명이었다. 50.0%(3/6)는 중앙값 7.8개월의 연구 후속 조치에서 지속적으로 확인된 반응을 보였습니다.


대장암

2013년 9월, 셀린 라이언은 진행성 대장암 진단을 받았고, 여러 치료법을 사용했지만, 한때 대장에 국한되었던 암이 폐로 전이되어 7개의 종양이 자라고 예후가 극도로 좋지 않았습니다. 연구자들은 체외에서 배양된 1,480억 개의 종양 침윤 림프구를 셀린에 주입하여 이 종양 침윤 림프구가 암세포와 싸울 수 있도록 했습니다. 그 후 9개월 동안 셀린의 폐에 있는 7개 종양 중 6개 종양이 크게 줄어들었고 결국 사라졌습니다. 치료에 반응하지 않는 마지막 종양은 의사에 의해 외과적으로 제거되었습니다. 현재 그녀의 몸에서는 암세포가 전혀 발견되지 않고 5년 동안 암 없이 살고 있습니다.


골육종

난치성 골육종 환자 총 60명을 연구 대상으로 포함하여 두 그룹으로 나누었다. 이 중 30명의 환자는 니볼루맙(Navolizumab, K drug) 단독요법을 받았고, 나머지 30명의 환자는 TILs 요법과 니볼루맙을 병용했습니다. 2020년 6월 1일 기준 2군의 객관적 반응률은 33.3%에 이르렀고, 영상검사에서 10명 중 2명에서 병변이 완전히 소실되었습니다. 평균 무진행 생존기간은 5.4개월, 평균 전체 생존기간은 15.2개월 로 K약물 단독 투여군(6.6개월)에 비해 병용요법의 전체 생존기간은 2배였습니다.


참고문헌

1. https://www.iovance.com/

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/


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