고형 종양에 대한 희망의 소식입니다. 많은 자료를 통해 알려드린 것처럼 현재까지 CAR-T는 혈액암에 매우 효과적인 면역치료였습니다. 이에 비해 TILs는 고형암에 매우 효과적인 최첨단의 면역치료로 알려져 있으며, 공식적으로 이 치료에 대한 임상이 중국에서 시작되었습니다.

지난 2년 동안 많이 알려진 PD-1과 CAR-T 면역 치료는 많은 결과를 이뤄냈습니다. 하지만 이는 면역체계 중 빙산의 일각입니다. 고형종양에 가장 유망한 TILs(종양침윤림프구) 치료인 LN-145는 화학 요법 후 재발하는 말기 자궁 경부암 환자를 치료하기 위해 FDA로부터 획기적인 치료법으로 선정 되었으며, 2020년 3분기에 출시가 예상됩니다. 업계 전문가들의 맞춤형 면역 요법에 해당하는 이 비용은 약 70만~에서 80만달러에 정도로 많은 환자에게 혜택이 가기에는 부담스러운 비용입니다. 

최근 임상 시험을 위해 고형종양에 초점을 맞게 TILs 치료가 도입되었습니다. 

스티븐 로젠버그 박사는 면역계에 개척자로 널리 알려져 있습니다. 그 중에 TIL세포 치료를 이용한 암 치료에 많은 연구를 수행하였습니다. 체내에서 가장 암세포에 활동적인 면역세포 TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)은 종양 근처에 침윤된 림프구를 뜻합니다. 암의 초기 단계에서 면역 계통은 림프구의 특별한 면역세포를 동원하여 종양을 공격하려고 합니다. 외과적으로 제거된 종양 조직에서 대부분의 종양 세포와 림프구의 작은 부분들이 발견 되었습니다. 이 림프구의 일부는 종양 특이적 돌연변이 항원에 대한 T 세포이며 로젠버크 박사는 적군에 대한 가장 강력한 면역세포라고 생각합니다. 그러나 종양 미세 환경 및 PD-1과 같은 여러가지 이유로 인해 종양 조직에서 이 면역체계는 효과적으로 활동할 수 없습니다. 그래서 연구원들은 이러한 종양 조직에서 특정 유형의 림프구(암세포에 적극적으로 활동하는 면역세포)를 일부 체외 배양하는 방법을 사용하여, 환자에게 대량 주입함으로써 암치료를 하는 원리입니다.

1988년 고형 종양 치료의 TILs 요법이 만들어 졌습니다. 

1986년 연구에 따르면 외과적으로 제거된 악성 흑색종으로부터 얻은 TILs는 자가 동양을 특이적으로 식별 할 수 있는 T림프종을 함유하고 있으며 많은 수의 종양 침윤림프구가 존재 할 때 신체가 종양과의 면역 반응을 시작했다는 것을 발견 했습니다. 이러한 연구는 1988년이 되어 로젠버그 박사에 의해 자가 TILs를 사용하는 T세포 요법이 전이성 악성 흑색종 환자의 객관적으로 효과가 있다는 것으로 입증되었습니다. 이를 통해 고형 종양의 TILs 치료가 공식적으로 개발이 되었습니다. 현재 국림 암연구소 NCI는 이 점에서 큰 성공을 거두었고, Moffitt 암센터와 같은 다른 주요 암 센터에서는 이 치료를 시행 했습니다. 2011년 스티븐 A 로젠버그( Steven A. Rosenberg) 미국 국립 암연구소(NCI) 외과 팀이 국제 최고 저널인 Clinical cancer research에 발표된 전이성 흑색종에 대한 2상 임상 연구에 따르면, 흑생종 환자를 위한 TIL의 객관적 완화율(ORR)은 56%, 완전 완화율(CR) 24%에 달합니다. 그리고 연구에 따르면 침윤 종양의 면역 세포 수는 환자의 생존 기회에 비례합니다. 흑색종은 상대적으로 높은 돌연변이 가진 암중에 하나이며, 종양은 이러한 면역세포에 의해 초기 실험한 환자들은 10년 이상 치료에 반응 했습니다. 

그 후 lovance는 흑색종을 위해 특별히 설계된 자가 종양 침윤 림프구 (TIL)를 기반으로 LIfileucel(LN-144) 면역 요법을 개발했습니다. 2019년 FDA는 종양 침윤 림프구 (TIL)치료 방법 LN-145를 획기적인 치료로 지정했으며, 이는 고형 종양에 대한 세포 면역 요법이 처음으로 고형종양에 대한 FDA승인으로 암환자들에게 많은 기회가 될 최초의 면역 요법이 될 것입니다. 

TILs 요법은 다른 세포 면역 요법과 다른가요?

CAR-T와 마찬가지로 TILs 면역요법은 한 가지이지만 CAR-T를 능가하는 새로운 고형 종양 T세포 치료 입니다. 

1.더 강력한 식별을 할 수 있습니다. 

TIL의 면역 세포는 종양 조직에서 파생 됩니다. 이는 자연스럽게 환자의 조양 특이적 항원을 표적으로 합니다. 다른 세포 면역 요법의 대부분은 종양을 인식하는 면역세포의 능력을 직접 결정하는 혈액에서 가져 옵니다. 종양에서 분리된 면역 세포의 60% 이상이 종양을 인식하는 것으로 추정 되며 혈액에서 분리된 면역세포는 0.5% 미만입니다. 즉 종양에서 암과 싸우고 있던 이 면역세포는 암에 보다 강력하게 식별하고 암과 싸우려고 한다는 것 입니다.

2.세포 배양 과정이 다릅니다. 

이 치료는 전통적으로 간단한 증식을 통한 주입이 아니라 환자의 경우 특정 돌연변이를 결정 하는 것입니다. 그런 다음에 돌연변이 정보를 사용하여 이러한 돌연변이를 가장 효과적으로 표적하는 T세포를 찾고 마지막으로 암세포를 정확하게 식별할 수 있는 환자의 종양세포에서 세포 돌연변이를 추출합니다. 대조적으로 CAR-T 및 TCR-T 에서 치료에 사용되는 T세포는 유전적인 기술에 의해 혈액 T세포이며 스크리닝 배양이 아닌 변형되어 정확한 식별 능력이 TIL세포와 거리가 있습니다. 

3. 다수의 효과적인 면역세포입니다.

TILs 세포가 분리 스크리닝 되면 미토킨 2가 배양 되어 면역 세포의 생존 가능성을 높이고 면역세포를 최대로 증폭하여 수 천억개의 수준에 도달하여 T세포의 효과와 활성을 보장한 후 환자에게 다시 주입 됩니다. 한편 연구원은 또 다른 항암제인 Keytruda를 결합했으며 이는 일부암에는 눈에 띄는 영향을 미칠 수 있는 또다른 면역 관문억제 라는 것을 발견 했습니다. 

TILs치료의 절차 

첫번째 단계 종양세포 와 T 림프구를 환자의 종양에서 확보 합니다.

두번째 단계 확보된 조직은 TIL이 분리되고 배양하는 GMP시설로 운반되어 T림프구를 복제 높은 농도의 IL-2를 첨가하여 배양하고 3주 이내에 수십억의 TIL을 생산합니다.

세번째 단계 IL-2 자극에 따라 T 림프구의 다른 종류는 세포 집단을 형성 클론을 증폭하게 됩니다. 

네번째 단계 환자의 종양세포 및 증폭된 T림프구를 종양 특이적 항원을 수지상 세포(DC) 종양 특이적 배양을 들어갑니다. 

다섯번째 단계 TIL세포 치료를 위해 투여할 준비를 위해 1주일간 전처리 치료를 시작하고 TIL 치주입후 최대 6회 동안 에히드루킨 2 (IL-2)를 투여 하여 환자의 몸에서 TIL의 성장과 활성화를 지원 합니다. 

[TILs 면역세포 주입 후 환자의 변화 모습]

실험 결과

PD-1 치료를 받은 말기 흑색종 환자의 66건의 최근 보고서에서 결과는 다음과 같습니다. 질병 통제율 (DCR)은 최대 80.3%이고, 객관적인 완화율은 36.4% 입니다. 

흑색종 환자에서 종양은 치료 전에 광범위하게 전이 되었으며, TILs 치료를 받은 후 한달 동안 병변이 현저히 감소하여 6개월동안 완전 완화에 도달했으며, 치료 후 2년 이 끝난 후에도 완전한 완화 상태에 있었고, 면역세포 CD8+T세포는 계속 존재하여 활동하였습니다. 

비소세포 폐암 환자 중 PD-1 치료를 받은 말기 환자들은 내성 후 다른 치료 방법이 없습니다. 하지만 이처럼 TILs치료를 받은 비소세포 폐암 환자12명 중 총 25%의 완화율을 달성 했으며 2명은 완전 관해 판정을 받았습니다.

 

현재 임상이 1단계로부터 그 이상의 단계까지 진행되었고, 진행중에 있습니다. 

저희 HK HIS가 여러분을 TILs 치료로 안내하겠습니다.