MET 억제제 Volitinib 질병 관리율 95.1%의 놀라운 최신 임상시험 결과를 ASCO를 통해 발표 했습니다. 악성 종양 유병률 분석보고서에 따르면, 폐암은 전세계적으로 악성 종양의 이환율과 사망률이 1위를 차지 하고 있으며, 그 중에서도 비소세포암은 모든 폐암의 80%를 차지하며 일반적으로 동인 유전자는 EGFR. ALK, ROS1 및 BRAF입니다. 최근에는MET 억제제에 대한 수많은 연구가 진행 되어 왔으며 그 중에서도 볼리티닙(Volitinib), 테포티닙(tepotinib), 카프마티닙(capmatinib)은 비교적 큰 연구 데이터를 가진 세가지 약물입니다. 

Tepmetko® (Tepotinib)는 비소세포 폐암 치료용으로 승인된 세계 최초의 c-MET 선택 억제제로2020년 3월 25일 일본에서 MET14 엑손의 비소세포 돌연변이 치료에 승인되었습니다. Tabrecta® (Capmatinib, Camatinib) 는 2020년 5월 6일 FDA에서 MET 14 exon skip mutation을 가진 비소세포 폐암 성인 환자에게 승인 되었습니다. 

95.1%의 제어 가능한 결과를 보여준 볼리티닙(Volitinib)은 ASCO를 통해 소개 되었습니다. 

비소 세포폐암 (NSCLC)에서 MET14 엑손 스킵(exon skip) 돌연변이 발생 확율은 1%내지 3%지만 폐 육종암종(PSC)의 돌연 변이율은 31.8%로 높습니다. MET 엑손 스킵 돌연변이 NSCLC는 백금 기반 화학 요법에 대해 더 높은 내성을 가지므로 환자의 예후 또한 나쁩니다. 볼라티닙은 원래 중국에서 만들어진 경구형 MET억제제이며 현재 여러 임상 시험을 진행 하고 있습니다. 2020년 미국 임상 종양 학회(ASCO)의 연례 회의는 온라인 회의로 변경되었으며, 상하이 교통 대학 의과대에서 흉부 병원 Lu Shun 교수팀은 볼라티닙의 MET 14 엑손 스킵 돌연변이 PSC와 기타 NSCLC의 치료에 관한 보고서를 발표 했습니다. 

 1. 참여 환자 

2019년 10월 31일 현재 총 593명의 중국인 환자가 선별되었으며 87명의 환자가 MET 14 엑손 스킵 돌연변이가 있는 것으로 확인되었으며, 이 중 70명은 보리 티닙 치료에 등록되었습니다. 2020 년 3월 31일 현재 20명의 환자가 치료를 계속하고 있습니다. 치료를 받은 70 명의 환자 중, 폐 육종암 (PSC) 환자는 35.7%를 차지했으며 다른 NSCLC 아형은 45명(64.3 %) 이었습니다. 뇌 전이 환자는 24.3 %를 차지했습니다.

 2. 임상 결과

최종 61 명의 환자는 치료 효과 평가 세트(n = 61)로 구성되었으며, 독립 위원회 (IRC)에 의해 평가 된 객관적 반응률(ORR)은 49.2 %에 도달했고, 치료 효과 평가 세트의 질병 제어율 (DCR)은 93.4 %로 높았으며, 완화 기간 (DoR) 9.6개월 (성숙도 40.0 %)에 도달했습니다.

 3. 병리학 적 하위 유형에 따른 하위 그룹 분석

병리학 적 하위 유형의 하위 그룹 분석 결과에 따르면 다른 NSCLC 하위 유형의 ORR은 48.8%, DCR은 95.1%, DoR은 9.6개월, 중간 PFS는 9.7개월에 도달했습니다. 다른 NSCLC 아형 중에서 치료 환자의 비율이 2/3(30/45)를 차지하고 더 높으며, 뇌 전이 비율이 31%(14/45) 인 점에서 보리 티닙이 NSCLC 아형이 있는 환자에게도 인상적인 결과를 보여주는 것으로 나타났습니다. 폐 육종 암 (PSC) 환자 20명에서 ORR은 최대 50%, DCR은 90%였으며 아직 DOR에 도달하지 않았으며 PFS의 중앙값은 5.5개월에 이르렀습니다.

효능 평가는 PSC 및 다른 NSCLC 서브 타입을 갖는 환자의 효능에 중점을 둡니다. 

 4. 치료 라인 수에 따른 부분 분석 

치료 라인 수의 서브 그룹 분석 결과에 따르면, 평가 그룹에서 치료 받지 않은 환자의 ORR은 54.2%에 도달하였고, DCR은 95.8%에 도달하였으며, DoR은 6.8개월, 치료받은 환자의 ORR은 46.0%, DCR은 91.9%에 도달했으며 DoR은 아직 도달하지 않았습니다. 치료 및 치료되지 않은 환자의 ORR 및 DCR은 비교적 유사합니다. 아마도 새로 치료받은 환자의 거의 절반(13/28)이 PSC 환자 였기 때문에, PFS 중앙값은 5.6 개월로 단축 된 반면, 치료 된 환자들 사이의 PSC 비율은 29 %(12/42)로 더욱 균형이 잡혔습니다. 화학 요법 / 면역화 / 표적화와 같은 다중의 요법을 받은 후 치료받은 환자의 평균 PFS는 13.8개월에 도달했습니다.

효능의 평가는 치료 받지 않은 환자와, 치료받은 환자의 효능에 중점을 둡니다. 

치료 되지않은 환자와 치료받은 환자의 효능에 초점을 맞춘 전체 그룹 분석

 5. 부작용  

임상 시험 참가자의 대다수는 1~2등급의 치료 관련 AE를 가졌으며, 치료 관련 AE로 인한 치료중단률은 약 14%로 낮았습니다. 

 6. 임상적 의의 

중국 최초 개발한 MET 억제제인 볼리티닙은 MET14 엑손 스킵 돌연변이 NSCLC에 대해 우수한 항 종양 활성을 나타내었고 효과를 입증했습니다.

볼리티닙 병용 요법은 EGFR-TKI 저항성 문제를 해결 할 것으로 예상됩니다. 

EGFR 유전자는 현재 폐암의 가장 흔한 드라이버 유전자이며, 특히 아시아 폐 선암종 환자의 경우 약 50% ~ 60%의 환자가 EGFR 돌연변이를 가지고 있습니다. EGFR TKI 의약품은 3세대가 있으며, 중국에 상장 된 첫 번째 의약품은 1세대 TKI이며, 이후 2세대 및 3세대에서도 좋은 결과를 얻었으며, 폐암의 정확한 치료에 크게 기여했지만 약물 내성 문제는 필연적으로 나타납니다. , 

c-MET 증폭은 비소세포 폐암 환자에서 EGFR-TKI 획득 약물 내성의 중요한 메커니즘 중 하나입니다. 1세대 및 2세대 EGFR-TKI 치료 후 약물 내성이 발생한 환자의 약 5% ~ 10%가 c-MET의 비정상적인 확장이 있는 것으로 추정되며, 이 숫자는 3세대 EGFR-TKI를 받은 후입니다. 환자 중 25%로 직접 상승했습니다. 볼리티닙은 매우 선택적 MET 억제제입니다. 그렇다면 폐암 약물 내성 문제를 해결하기 위해 MET신호 경로를 억제하면서 EGFR 신호 경로를 계속 차단하는 방법은 무엇일까요?

 1. 볼리티닙 + 옥시티닙

2020년 2월 3일, EGFR 표적 저항의 치료에서 오시메르티닙(osimertinib, 타그리소)과 볼리티닙 병용에 의한 치료 결과가 발표되었습니다..

이 연구는 TATTON 임상 시험의 데이터를 기반으로 하며, 18세 이상의 EGFR 민감성 돌연변이 / MET- 증폭 된 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 포함하였고, 이는 4개의 코호트로 나뉩니다. 연구의 코호트 B및 D의 중간 분석 결과가 최근에 공개되었습니다.

연구 결과의 파트 B: 전체 모집단 ORR(객관적인 반응률)은 48%였으며, 이 중 B1은 30%, B2는 65%, B3는 67%였습니다. 파트 B의 전체 참여자의 중간 PFS (무 진행 생존)는 7.6개월이며, 이 중 B1은 5.4개월, B2는 9.0개월, B3은 11개월이었습니다. 파트 B의 1년 PFS 비율은 각각 30%이고 B1 ~ B3은 각각18 %, 35% 및 49%입니다. 파트 B의 전체 모집단에서 중앙값 DOR (마감 기간)은 각각 9.5개월이고 B1, B2 및 B3은 각각 7.9개월, 9개월 및 12.4개월이었습니다. 파트 B의 OS(전체 생존) 데이터가 미숙합니다. 파트 D : ORR은 64%, 중간 PFS는 9.1개월, 1년 PFS 비율은 21%, DOR 중앙값은 8개월이었습니다. OS 데이터가 미숙합니다. Voritinib + osimertinib를 사용하는 환자 중 B군과 D군의 기본 뇌 전이가 있는 환자는 각각 48%와 29%를 차지했으며, 이 병용 요법의 뇌 진입 영향에 대한 결과는 기대할 만한 결과를 보여줍니다.

 2. 볼리티팁(Volitinib) + 제피티닙(Gefitinib)

광동성 인민병원 양 지안 지 교수 팀은 EGFR TKI 내성 후 c-MET 확장으로 비소세포 폐암 환자의 치료에서 보리티닙, 제피티닙 병용 1상 임상 시험을 실시했습니다. 이번 실험결과에 따르면 총 유효율은 31로 50%를 넘지 않았지만, 51명의 환자 중 대부분은 화학 요법이나 다른 TKI 치료를 받았기 때문에 완전히 2차 치료는 아니었습니다. c-MET 증폭 T790M 돌연변이 양성 그룹의 효율은 9% 였고, c-MET 증폭 T790M 음성 그룹의 효율은 52%였으며, 미지의 상태 그룹의 유효율은 40%였습니다. 이 결과는 T790M 돌연변이 음성 환자의 경우, 보리티닙, 제피티닙 병용의 유효 속도가 50 %이상이고 유의한 효과가 있음을 보여줍니다.

참고문헌 

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9519

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32027846

3.https://www.medpagetoday.com/reading-room/asco/lung-cancer/79599