최근 몇 년 동안 기초 암 연구와 임상 암 연구 모두에서 유전자 조작 된 T 세포를 개발하는 데 급속한 진전이 있었습니다. 키메라 항원 수용체 (CAR) -T 세포는 비소세포성 폐암(NSCLC, non-small-cell lung cancer)을 포함한 다양한 암에 대해 면역 반응을 발휘합니다. 새로운 면역 치료제로서 CAR-T 세포는 NSCLC에 대한 큰 가능성을 보여줍니다. 그러나 조작된 CAR-T 세포로 NSCLC에서 특정 항원을 표적화하는 것은 종양 특이 적 항원, 면역 억제 종양 미세 환경, 종양 조직으로의 CAR-T 세포의 낮은 수준의 침투 및 종양 항원 탈출로 인해 복잡합니다. 한편, CAR-T 세포의 임상 적용은 on-target / off-tumor 및 신경 학적 독성과 사이토 카인 방출 증후군으로 인해 제한적입니다. 따라서 NSCLC에 대한 최적의 CAR-T 세포 설계가 시급히 필요합니다. 이 검토자료에서는 CAR-T 세포의 기본 구조와 생성을 설명하고, NSCLC에 대한 CAR-T 세포 치료에 대한 임상 시험에서 표적화된 일반적인 종양 관련 항원을 요약하고 현재의 과제와 새로운 전략을 지적합니다. 많은 장애물이 남아 있지만 차세대 CAR은 많은 가능성을 보여줍니다. 종합적으로, NSCLC 치료를 위한 CAR-T 세포에 대한 연구가 진행 중이며 기초 및 전임상 의학 모두에서 유망한 예비 결과를 산출했습니다. 따라서 더 많은 전임상 실험과 임상 시험이 필요하다고 할 수 있습니다.

CAR-T 세포 요법의 안전성과 효능은 CAR 벡터 최적화를 통해 향상 될 수 있습니다. 5 세대 CAR은 이미 테스트 중입니다. CAR 세대 간의 주요 차이점은 특정 공동 자극 분자에 있습니다. CAR의 1 세대는 T 세포의 변형 및 활성화를 부여하기 위해 세포외 scFv에 융합된 CD3ζ 신호 전달 엔도 도메인 만을 포함합니다. 그러나 생존 시간이 짧았고 T 세포 활성화를 효과적으로 촉발하지 못했습니다. 이러한 단점을 극복하기 위해 2 세대 CAR은 일반적으로 추가 공동 자극 분자 (예 : CD28, 41BB 및 ICOS)를 사용하여 세포의 지속성을 증가시킵니다. 3 세대 CAR은 CD3ζ와 2 개의 공동 자극 요소 (예 : CD27, CD28, 41BB, ICOS 및 OX-40)를 포함하며, 이는 종양 세포를 죽이는 능력을 더욱 증가시키고 향상시킵니다. OX-40 / CD27 대신 4 세대 CAR (범용 사이토 카인 매개 살해 [TRUCKs]를 위해 방향 전환 된 T 세포라고도 함)은 활성화 된 T 세포의 핵 인자 (NFAT) 도메인을 포함합니다. NFAT 도메인은 다량의 사이토 카인, 특히 인터루킨 (IL) -12, IL-15 및 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자의 형성을 유도하여 항 종양 미세 환경을 조절합니다. 현재 5 세대 CAR은 OX-40 / CD27 대신 IL-2 수용체 β (IL-2Rβ)의 단편을 포함합니다. IL-2Rβ 단편은 야누스 키나제 (JAK)와 신호 변환기 및 전사 활성화 제 (STAT) -3/5의 생산을 유도 할 수 있습니다. 5 세대 CAR은 안전성과 효능에 대해 조사 중에 있습니다.

NSCLC에서 CAR-T- 세포 요법의 적용, 특히 종양 세포에 의해 발현되는 항원의 이질성에 많은 장애물이 남아 있습니다. 이러한 치료에 대한 종양 내성 메커니즘을 더 잘 이해하고 면역 치료에 대한 반응에 대한 정확한 예측 인자를 발견해야 합니다. 다음 단계는 CAR-T 세포 요법에 대한 1 차 또는 후천적 내성 위험이 있는 환자를 더 잘 식별하고 점점 더 평가되고 체계적인 접근 방식을 활용하여 적합한 조합 요법을 개발하는 것입니다. 이를 통해 정밀 의학에 기반한 개별 환자 치료가 가능합니다. 종합하면, NSCLC 치료를 위한 CAR-T 세포에 대한 연구가 진행 중이며 기초 및 전임상 의학 모두에서 유망한 예비 결과를 산출했습니다. 따라서 더 기본적인 연구와 임상 시험이 필요합니다.

현재 미국과 중국을 중심으로 다양한 5세대 CAR-T에 대한 임상연구가 진행되고 있으며, 이에 대한 실예는 참고자료로 제시한 본문에 명시되어 있습니다. 저희 HK HIS가 첨단 치료로 안내하겠습니다.

참고자료: Jingjing Qu et al., "Chimeric antigen receptor (CAR)-T-cell therapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC): current status and future perspectives," Cancer Immunology, Immunotherapy 2021