현재, ALK 표적 약물은 주로 1세대 크리조티닙 2세대 알렉티닙 세리티닙 부타티닙 및 3세대 라라티닙을 포함하지만, 환자는 표적 요법 후에 약물을 내성을 피해갈 수 없었습니다. 2019년 6월 미국 임상 종양학회(ASCO)의 연례 회의에서 ALK/ROS1/NTRK 세 가지를 표적으로 하는 약물 레포트렉티닙 (Loptinib,TPX-0005)의 놀라운 연구 데이터가 발표되었습니다. 

레포트렉티닙은 미국의 Turning Piont Thrapeutice에서 개발한 차세대 경구 다중 표적 약물로 ALK, ROS1 및 NTRK에 대한 억제 효과가 있으며, 다른 TKI 내성이 있고 ROS1을 죽이는 다양한 유전자 돌연변이를 극복 할 수 있습니다. NTRK 및 ALK 양성 고형 종양에서 효과를 입증 했습니다.

이 약물은 현재 초기에 TKI로 치료되고 TKI에 내성이 있는 ROS1+진행된 비소세포 폐암 (NCSLC) 및ROS1+, NTRK+ 또는 ALK+ 진행된 고형 종양을 가진 환자에 대해 TRIDENT-1이라는 1/2상 임상 시험을 진행 하고 있습니다. 다음은 새로운 약물의 효능을 확인하기 위한 연구 및 사례 치료 보고서의 예비 데이터를 분석한 것입니다.

첫 번째 목표 완화율은 82%였고 Lauratinib에 대한 두 번째 결과 입니다.

2019 ASCO 컨퍼런스에서 연구원들은 ROS1 양성 비소세포폐암 환자 치료에서 다른 ROS1 억제제(TKI)와 레포트렉티닙 효능에 대한 최신 데이터를 발표 했습니다..

2019년 3월 4일 현재 이 시험의 데이터에서는 총 33명의 ROS1양성 비소 세포 폐암환자가 포함되었으며, 그 중 22명의 환자는 이전 ROS1 표적 약물 요법을 받으며 그중 18명 환자는 하나의 표적치료만 받았습니다. 11명의 환자는 이전 표적약물 치료를 받지 않았으며 환자는 매일 40~ 200mg의 레포트렉티닙을 복용하였습니다.

1. 1차 치료의 총 반응율은 82%이며 임상적 성공율은 100%입니다.

이 연구는 TKI 치료를 받지 않은 ROS1양성 비소세포 폐암환자 11명에서 레포트렉티닙에 의한 달성된 총 관해율 (ORR)이 82% 인 반면, 160mg/d 이상의 용량을 가진 환자의 경우 ORR은 83%에 도달 한 것으로 나타났습니다.

다른 ROS1 억제제의 표적화 된 1차 ORR과 비교하여: 크리조티닙 72%, 세리티닙 62%, 엔트라티닙 77%, 라라티닙 62%, 레포트렉티닙의 ORR은 훨씬 앞선 82%입니다 이것은 환자의 82%가 치료 후 적어도 30%의 종양 수축을 의미합니다.

임상학적 효과율(CBR)은 치료 동안 6개월 이상 동안 종양이 현저하게 수축 되거나, 종양이 안정된 환자(CR+PR+SD)의 비율을 의미 합니다. 레포트렉티닙은 TKI로 처음 치료 받은 환자의 임상적 이익율을 100% 까지 높였으며 유효율은 100% 입니다.

2.  2차 용액의 ORR은 39%에 도달 할 수 있으며 이는 라라티닙보다 1.44배 높습니다.

이전 ROS1 억제제로 치료받은 비소세포폐암 환자의 경우 로타티닙의 객관적 반응율은 27%에 불과한 반면, 레포트렉티닙은 39%에 도달할 수 있으며 이는 1.44배 입니다.

환자가 1차 치료만 받았으며 레포트렉티닙의 용량이 160mg/d를 초과 하면 ORR을 55% 증가시킬 수 있고, 환자가 크리조티닙으로 1차 치료만 받은 경우 ORR은 57%까지 높일 수 있습니다. 자세한 내용은 아래 표를 참조해주세요 

레포트렉티닙의 CBR 또한 TKI 치료를 받은 모든 환자(대상치료라인 ≥2)에서 73%에 도달 했으며 거의 3/4의 환자가 임상적으로 혜택을 받았습니다.

3. 뇌 전이 치료 : 1차 유효율 100% 2차 유효율 75%

이전 표적요법을 받은 환자 중 뇌 전이 환자 4명이 있었으며, 그 중 뇌 전이 환자 3명은 객관적 완화율을 보였고, 유효율은 75%입니다. TKI치료를 받지 않은 환자 중 뇌 전이가 있는 환자는 3명이며, 3명 모두 뇌전이 객관적으로 완화 되었으며, 효과율은 100%에 달합니다.

뇌전이 환의 효능을 비교한 내용입니다.

다음 표는 ROS1+ 환자의 크리조티닙, 세리티닙, 엔트리닙, 로라티닙 및 레포트렉티닙의 1차 치료 효능을 비교한 결과입니다. 레포트렉티닙의 PFS및 OS는 아직 달성 되지 않았지만, 다른 측면에서 다른 여러 ROS1 치료제 보다 우수 합니다.

또한 레포트렉티닙은 다른 약물 관련 부작용이 1~2등급이며, 알려진 부작용은 피로, 설사, 구역질, 고환압증(transaminaine) 이지만 레포트렉티닙은 다른 표적 약물보다 부작용이 현저히 낮습니다. 그러나 레포트렉티닙을 복용할 때 호흡곤란의 가능성이 다른 표적 약물 보다 높다는 점에 유의 해야 합니다.

임상 사례

AACR 2019 연례 회의에서 레포트렉티닙의 1상 임상에서 약물 내성에 대한 효과적인 내성 사례 2건이 보고 되었습니다.

사례1: 전이성 타액선암

51세의 아시아 남성 환자는 2013년에 전이성 타액선암으로 진단 되었습니다. 2번의 절제술과 다수의 화학요법으로 ETV6-NTRK3 융합이 2016년에 발견된 후 크리조티닙과 엔트리딘이 투여 되었습니다.

나중에 TRIDENT-1 임상에 합류하고 40mg QD로 레포트렉티닙을 사용하기 시작했습니다.( 내 약성, 용량은 점차 80mgQD 160mgQD,240mgQD, 160mg BID로 증가 했습니다.)

2개월후 표적 영역 및 피부 병변은 적어도 30%의 조양 수축을 나타내었고 부분 관해가 되었습니다.

사례2: 전이성 담관암

2012년 48세 백인 여성이 전이성 담관암으로 진단된 후 화학 요법을 받았습니다. 2016년에 LMNA-NTRK1의 융합이 검출 되었으며 라로티닙으로 14 개월 치료 후 종양 크기가 30% 감소 했습니다. 그런 다음 TRIDENT-1 임상 시험에 등록 하고 40mgQD의 레포트렉티닙을 사용하기 시작했습니다

연구원들은 4개월 의 치료 후 종양이 33%로 퇴행한것으로 나타났으며 6개월 치료 후 종양이 50%퇴행되었지만 새로운 병변이 발견되었습니다.

사진은 환자의 종양이미지 변화를 보여줍니다.

다중 표적 억제제로서 레포트렉티닙은 ROS1환자의 보물 일 뿐만 아니라 NTRK환자에 대한 새로운 희망이고 흑색종, 갑상선암, 폐선암종 결장암, 위장관 간질 종양, 담관암등의 고형암에도 끝없는 가능성이 있습니다.

현재 이 연구는 여전히 진행중이며 환자의 무 진행 생존 중앙값 및 전체 생존 평균은 여전히 변화 하고 있습니다. 이는 앞으로 발전된 연구 진행을 보여줄 것이며 앞으로의 새로운 희망이 될 것입니다.

참고 문헌

1. http : //abstracts.asco.org

2. https : //cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

3. https : //tptherapeutics.com/wp-content/uploads/AACR_2019_TRK_Final_S.pdf